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LESIONI RENALI IN CORSO DI MALATTIA DA DEPOSITO DI CATENE PESANTI (GAMMA)
(Maggio-Giugno/2006) Dott.ssa Marisa Arrondini (Università degli Studi di Torino)
Caso Clinico
- Donna di 53 anni
- Persistente anemia sideropenica
- Da un anno riscontro di ipertensione arteriosa, farmaco trattata
- Da alcuni mesi comparsa di edemi peri-orbitali, peri-tibiali e alle mani
- Riscontro di ipocomplementemia (soprattutto C3)
- Esame urine: microematuria (20-30 PCM)
proteinuria 3gr./die
creatininemia: fino a 6 mg/dl
Sospetto Clinico
Glomerulonefrite membrano-proliferativa
Glomerulonefrite acuta post-infettiva protratta
Inviata biopsia renale
Sulla biopsia renale erano presenti 33 corpuscoli del Malpighi, di cui 14 con sclerosi o sclero-ialinosi globale del flocculo. Dei restanti glomeruli, 3 mostravano piccole semilune epiteliali floride nello spazio uranifero. Gli assi mesangiali erano diffusamente notevolmente ampliati per aumento della sostanza fondamentale che assumeva aspetto nodulare, mentre la componente cellulare era talora proliferata, talora scarsamente evidente.
Le membrane basali erano per lo più sottili e i lumi capillari scarsamente evidenti in rapporto alle aree di maggior allargamento del mesangio. Si reperiva inoltra un’area di mesangiolisi. Sulle colorazioni con PTAH ed AFOG erno depositi negli assi mesangiali.
L’interstizio era di connettivo fibroso, diffusamente notevolmente ampliato e comprendeva alcuni tubuli atrofici e altri con ispessimento delle membrane basali.
I vasi di piccolo calibro avevano pareti notevolmente ispessite sia per la presenza di placche ialine parietali talora circonferenziali e tendenti ad occludere il lume, sia per la presenza di cellule schiumose e calcificazioni intraparietali.
La colorazione istochimica con il Rosso Congo era risultata negativa
L’indagine immunoistochimica mostrava una positività spiccata per IgG(+++), moderata per C3 (++) e per C1q(++) in ampi accumuli negli assi mesangiali e di aspetto lineare nelle membrane basali glomerulari e tubulari. È stata inoltre eseguita indagine di immunofluorescenza per la ricerca delle catene leggere kappa e lambda delle immunoglobuline e per la componente A e P dell’amiloide, che è risultata negativa.
Di che malttia si tratta
Fa parte di un gruppo di malattie da deposizione e accumulo in vari organi di catene di immunoglobuline monoclonali prodotte da un clone B linfocitario in corso di discrasie plasmacellulari. Tra queste malattie fanno parte la malattia delle catene leggere, quella da deposito di catene pesanti, e la forma mista da accumulo di catene pesanti e leggere delle immunoglobuline.
Etiologia e patogenesi
Un clone B linfocitario proliferante produce catene pesanti troncate al dominio carbossi-terminale, di conseguenza incapaci di legarsi alle catene leggere per formare un anticorpo maturo. Le catene pesanti vengono secrete dalla plasmacellula nel torrente ematico, vengono filtrate dal rene e qui possono depositarsi sotto forma di depositi nella matrice mesangiale.
La presenza delle catene pesanti delle immunoglobuline stimola le cellule autoctone del glomerulo renale a produrre grandi quantità di TGF beta che a sua volta inibisce la produzione di collagenasi e stimola la produzione di collagene IV e fibronectina da parte dei fibroblasti. Il risultato finale è un accumulo di matrice mesangiale in forma nodulare.
Diagnosi differenziale
Quando in microscopia ottica ci si ritrova di fronte ad una lesione nodulare del glomerulo, bisogna subito prendere in considerazione la possibilità di varie patologie in diagnosi differenziale:
- Amiloidosi
- Glomerulosclerosi diabetica
- Malattia delle catene leggere
- Glomerulonefrite membrano-proliferativa lobulare
- Glomerulonefite fibrillare
- Amiloidosi: La si esclude o la si conferma grazie alla colorazione con il Rosso Congo, che nel nostro caso era risultata negativa.
- Glomerulosclerosi diabetica, la si esclude, oltre che dal punto di vista clinico, anche grazie all’indagine di immunofluorescenza, la quale oltre che una positività lineare per IgG (che nel caso del diabete è una positività aspecifica e non da deposito di immunocomplessi), ci dovremmo aspettare una analoga positività per le catene leggere kappa e lambda contemporaneamente.
- Malattia delle catene leggere dovrebbe avere anch’essa una immunofluorescenza che mostra positività lineare per IgG, e analoga positività solo per una delle due catene leggere kappa o lambda (dato che vengono prodotte da un solo clone di plasmacellule).
- Glomerulonefrite membrano-proliferativa viene esclusa dall’immunofluorescenza che non mostra una adeguata positività granulare, di membrana, sottoendoteliale dei depositi.
- Fibrillare può essere esclusa dall’immunofluorescenza che è negativa e dalla microscopia elettronica, che mette in evidenza come i noduli glomerulari siano dovuti all’accumulo di materiale con aspetto fibrillare.
Microscopia Elettronica
Nel caso della malattia da deposito di catene pesanti (così come quella da deposito di catene leggere) la microscopia elettronica è dirimente se si osservano le membrane basali del glomerulo, in cui vi è una sorta di ispessimento lineare della lamina densa delle membrane basali, dovuti all’accumulo appunto delle catene immunoglobuliniche, mentre a livello mesangiale si osserva un semplice accumulo di matrice.
Clinica
Proteinuria nefrosica
Insufficienza renale
Ematuria
Ipertensione
Ipocomplementemia (HCDD)
Immunoglobulina monoclonale in plasma o urine (non sempre)
Epatomegalia (coinvolgimento epatico)
Aritmie, insufficienza cardiaca congestizia (coinvolgimento renale)
Terapia
Eliminazione del clone plasmacellulare
- Terapia convenzionale: chemioterapia a basse dosi: scarsi risultati
- Nuovi approcci: chemioterapia ad alte dosi + trapianto di cellule staminali midollari+ G-CSF. In pazienti giovani vi è il controllo di sintomi renali ed extrarenali bloccando progressione della malattia. In pazienti con end stage kidney raggiungono remissioni immunologiche ed extrarenali diventando candidati al trapianto di rene.
Bibliografia
- High dose chemotherapy in light chain or light and heavy chain deposition.
Royer et al., 2004 kidney international
- Renal Monoclonal Immunoglobulin Deposition Disease : The Disease Spectrum.
Julie Lin, Glen S. Markowitz, Anthony M. Valeri, Neeraja Kambham, William H. Sherman, Gerald B Appel and Vivette D. D’Agati, 2001 J Am Soc Nephrol 12 : 1482-1492
- Immunoglobulin Heavy Chain Can Be Amyloidogenic. Immunologic Characterization Including Immunoelectron Microscopy.
Hoa L. Mai, M.D., David Sheik Hamad, M.D., Guillermo A. Herrera, M.D., Xin Gu, M.D., Luan D. Truong, M.D., 2003 Am J Surg Pathol 27(4): 542-545.
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